Od zwierzęcej do analogowej. Rodzaje insulin

Od zwierzęcej do analogowej. Rodzaje insulin

Decyzja o insulinoterapii jest jednym z najtrudniejszych kroków w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2. Z jednej strony, od początku choroby wiemy, że ma ona postępujący charakter i wdrożenie insuliny jest nieuniknione, z drugiej – każdy pacjent chciałby odwlec ten moment jak najdłużej.

Jedną z częstych wątpliwości jest wybór rodzaju insuliny i schematu insulinoterapii. Mimo wielkiego postępu medycyny, nie mamy niestety insuliny idealnej, podawanej raz dziennie i działającej skutecznie zarówno w czasie posiłków, jak i pomiędzy nimi.

Insulina pozostaje lekiem podawanym podskórnie, w postaci iniekcji. Miejsce jej wchłaniania jest zatem odmienne od tego, które występuje w warunkach fizjologicznych.

U osób zdrowych insulina jest produkowana przez komórki beta wysp trzustkowych, skąd przedostaje się do naczyń krążenia wrotnego, w pierwszej kolejności do wątroby, a następnie rozprowadzana jest po całym organizmie, docierając do poszczególnych narządów. Czas oddziaływania insuliny jest bardzo krótki, ale też wydzielanie jej w warunkach fizjologicznych odbywa się przez całą dobę.

U osoby zdrowej minimalne ilości insuliny są wydzielane do krwi praktycznie przez całą dobę, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Jest to tzw. wydzielanie podstawowe, bazowe. Dodatkowo insulina jest wydzielana w odpowiedzi na posiłek (wydzielanie posiłkowe).
Ten idealny mechanizm produkcji i wydzielania tego hormonu, kontrolowany stężeniem poziomu glukozy we krwi powoduje, że osoby, które nie chorują na cukrzycę utrzymują prawidłowy, stabilny poziom cukru we krwi.

Zastosowanie insulin
Insulina po raz pierwszy zastosowana została u człowieka w roku 1922. Początkowo stosowano insuliny zwierzęce, stopniowo uzyskując coraz lepsze ich oczyszczenie, ostatecznie udało się zsyntetyzować insulinę ludzką, czyli o budowie identycznej z hormonem wydzielanym przez zdrową trzustkę. Obecnie otrzymywana jest za pomocą inżynierii genetycznej po zaprogramowaniu odpowiednimi genami plazmidów bakterii lub drożdży piekarskich.

Dlaczego więc, skoro mamy już insulinę identyczną z ludzką, starano się modyfikować ten hormon, tworząc jego analogi? Samo zsyntetyzowanie cząsteczki insuliny to jednak tylko połowa sukcesu. Konieczne jest także odtworzenie mechanizmów jej działania w czasie, to znaczy uzyskanie aktywności insuliny dokładnie w okresie, w jakim jest potrzebna.

Po co nam analogi szybko działające?
Insulina ludzka krótko działająca, mająca za zadanie zastąpić wyrzut insuliny posiłkowej, powinna być, ze względu na czas wchłaniania, podana ok. 30 minut przed posiłkiem. Szczyt działania ma po ok. 2-3 godzinach i działa aż przez 6-8 godzin, co nie pokrywa się w pełni z fizjologicznym doposiłkowym wyrzutem insuliny.

Insulina krótko działająca występuje w roztworze (w fiolce) w formie heksamerów (struktura zbudowana z sześciu cząsteczek insuliny). Do „rozbicia” tej struktury, a tym samym do wchłonięcia się insuliny do krwi, potrzebne jest odpowiednio duże rozcieńczenie jej płynem tkankowym, co przekłada się na przedstawiony powyżej czas jej aktywnego działania.
Zsyntetyzowano więc analogi insuliny ludzkiej, które zaczynają działać szybciej, bo już po około 15 minutach, szczyt ich działania następuje po około godzinie, a ich wpływ utrzymuje się krócej, bo od 3 do 5 godzin (tzw. analogi szybko działające).

Analogi te utworzono poprzez zamianę aminokwasów w łańcuchach insuliny ludzkiej, co spowodowało, że powstające heksamery są zdecydowanie mniej stabilne, a to zapewnia ich szybki rozpad do monomerów, a co za tym idzie, szybsze wchłanianie i krótsze działanie. Wielką zaletą, poprawiającą znacznie komfort życia, jest możliwość podawania ich tuż przed posiłkiem, a nawet tuż po nim.

Insuliny te zapewniają lepszą kontrolę glikemii poposiłkowej oraz zmniejszają ryzyko hipoglikemii. Obecnie na rynku dostępne są trzy szybko działające insuliny analogowe – insulina lispro, aspart i glulizyna.

Insuliny i analogi długo działające
Poza wydzielaniem insuliny w odpowiedzi na bodziec posiłkowy, w warunkach fizjologicznych istnieje wydzielanie podstawowe, niezbędne do zapewnienia prawidłowej glikemii w okresie pomiędzy posiłkami oraz w godzinach nocnych. Zastosowanie znalazły tutaj insuliny ludzkie o przedłużonym działaniu oraz długo działające analogi insulin.
Insulina długo działająca NPH to praktycznie ta sama substancja, co insulina krótko działająca, jednak o zmienionym składzie roztworu.

Roztwór ma postać kryształów tetragonalnych z protaminą i cynkiem, zawieszonych w buforze fosforanowym. Te zmiany składu roztworu wpływają na spowolnienie wchłaniania insuliny. Zaczyna ona działać z opóźnieniem, po około 1,5-2 godzinach po podaniu, szczyt działania występuje po około 4-8 godzinach, a jej całkowita aktywność nie obejmuje pełnej doby i trwa do około 12-20 godzin. Biorąc pod uwagę fizjologiczne warunki, insulina ta niestety nie pokrywa w pełni zapotrzebowania na insulinę podstawową. Najczęściej musi być podawana dwukrotnie w godzinach porannych i późnowieczornych. Niestety, mimo podawania późnowieczornego, często mamy problem z hiperglikemią poranną (zjawisko brzasku), a próby zwiększania dawki są ograniczone szczytowym punktem działania, który może doprowadzić do niedocukrzenia w godzinach nocnych.

W związku z tym próbowano stworzyć insuliny o nieco bardziej fizjologicznych właściwościach farmakokinetycznych, lepiej zastępujących bazalne wydzielanie insuliny. Tak powstały analogi długo działające.

Na rynku obecnie występują dwie insuliny analogowe długo działające: glargine oraz detemir.
Insulina glargine powstała na skutek zmodyfikowania struktury insuliny ludzkiej (zamiana aminokwasu oraz dodanie aminokwasów do insuliny ludzkiej), co doprowadziło do zmiany czasu wchłaniania. Roztwór z insuliną (pH 4) jest przezroczysty, ponieważ insulina ta jest całkowicie rozpuszczalna w środowisku kwaśnym, natomiast po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej, gdzie pH jest wyższe (ok. 7,4), insulina wytwarza złogi (precypituje), z których wchłanianie do krwi odbywa się jednostajnie przez całą dobę. Insulinę podajemy raz na dobę o stałej porze. W związku z bezszczytowym działaniem przy stosowaniu tej insuliny spada ryzyko hipoglikemii, szczególnie nocnych.

Insulina detemir powstała również na skutek zmian struktury insuliny ludzkiej (usunięcie aminokwasu oraz dołączenie długołańcuchowego kwasu tłuszczowego). To spowodowało analogiczne zmiany w czasie działania insuliny. Po podaniu insulina jest wiązana z albuminami i z tego połączenia jest stopniowo uwalniania, co przedłuża jej okres działania. Analog ten w zależności od potrzeb podajemy raz lub dwa razy dziennie.
Stosowanie go wiąże się również ze spadkiem ryzyka hipoglikemii oraz dodatkowo powoduje mniejszy przyrost masy ciała.

I właśnie zastosowanie insuliny bazalnej (NPH lub analogu długo działającego ) raz lub dwa razy dziennie oraz podawanie insuliny doposiłkowej (krótko działającej lub analogu szybko działającego) kilka razy dziennie stanowi najlepszą metodę leczenia. Modyfikacja dawkowania insulin w zależności od ilości i jakości posiłków, glikemii przed posiłkami oraz planowanej aktywności fizycznej sprzyja dobremu wyrównaniu cukrzycy.

Dla kogo mieszanki?
Wielu pacjentów z cukrzycą typu 2. decyduje się na leczenie mieszankami insulinowymi. Do dyspozycji są mieszanki insulin ludzkich oraz analogowych. Mieszanki insulinowe stosuje się najczęściej dwa razy dziennie (rano i wieczorem) w określonych przez lekarza dawkach. Stosowanie mieszanek insulinowych jest mniej skomplikowane – za jednym zamachem podajemy insulinę krótko (szybko) i długo działającą, ale obliguje pacjentów do bardzo regularnego trybu życia, przestrzegania diety opartej na stałej ilości wymienników węglowodanowych, regularnej aktywności fizycznej o stałych porach i zbliżonej intensywności.

Mieszanki insulinowe na bazie insuliny ludzkiej zawierają stałe ilości insuliny krótko działającej i insuliny o przedłużonym działaniu. Zawartość insuliny krótko działającej jest określona w nazwie cyfrą, która oznacza zawsze procentową zawartość insuliny krótko działającej.
Pamiętać należy, że mieszanki te wstrzykujemy pół godziny przed posiłkiem. Czas i szczyt działania mieszanek wynika z tych dwóch składowych insulinowych i zależy od ich proporcji.

Mieszanki analogowe stworzone zostały dla poprawy komfortu pacjentów (podawanie insuliny tuż przed posiłkiem) oraz dla poprawy glikemii poposiłkowej. W porównaniu z insuliną ludzką działają one szybciej, intensywniej i krócej, co jest korzystne dla glikemii. Na rynku dostępne są obecnie dwa rodzaje mieszanek analogowych: z insuliną lispro oraz z insuliną aspart. Składają się one z analogu szybko działającego (25, 30 lub 50%) oraz zawiesiny protaminowej analogu (75, 70 lub 50%), ta komponenta działa podobnie jak insulina NPH.

Niestety, mimo refundacji wszystkie analogi i mieszanki analogowe są obecnie droższe od insuliny ludzkiej. Podejmując decyzję o insulinoterapii warto przedyskutować z lekarzem prowadzącym docelowy schemat podawania insulin, biorąc pod uwagę swój mniej lub bardziej aktywny i regularny sposób życia oraz środki finansowe, którymi w danej chwili dysponujemy.

Piśmiennictwo:
Cukrzyca pod red. Jacka Sieradzkiego. Via Medica, Gdańsk 2006.
Diabetologia pod red. Dariusza Moczulskiego. Seria Wielka Interna pod red. Adama Antczaka, Michała Myśliwca i Piotra Pruszczyka. Medical Tribune Polska, Warszawa 2010.
Ofri Mosenzon, Itamar Raz: Intensyfikacja insulinoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2. w podstawowej opiece zdrowotnej – model basal-bolus w porównaniu z terapią mieszanką analogową. Kiedy i u kogo?, Diabetes Care 2013; 36(2): 212-218.

lek. med. Małgorzata Górzyńska

Nasza strona internetowa używa plików cookies (tzw. ciasteczka) w celach statystycznych, reklamowych oraz funkcjonalnych. Dzięki nim możemy indywidualnie dostosować stronę do twoich potrzeb. Każdy może zaakceptować pliki cookies albo ma możliwość wyłączenia ich w przeglądarce, dzięki czemu nie będą zbierane żadne informacje.