Remisja w cukrzycy u dzieci ze świeżo zdiagnozowaną chorobą

Remisja w cukrzycy u dzieci ze świeżo zdiagnozowaną chorobą

Agnieszka Zubkiewicz-Kucharska

Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

 

Podstawowe informacje nt. immunopatologii cukrzycy typu 1.

Cukrzyca typu 1, stanowiąca około 10% wszystkich przypadków cukrzycy, rozpoznawana jest najczęściej w wieku dziecięcym i młodzieńczym i charakteryzuje się objawami bezwzględnego niedoboru insuliny, która dla tych pacjentów jest lekiem ratującym życie.

Klasyczny model rozwoju cukrzycy typu 1 zakłada, że u osoby predysponowanej genetycznie po wystąpieniu wydarzenia inicjującego (np. infekcji wirusowej) rozwija się przewlekły proces autoimmunologiczny prowadzący do zniszczenia produkujących insulinę komórek beta wysp trzustkowych (insulitis), stopniowego upośledzenia wydzielania insuliny i ostatecznie – jej deficytu. [1]

Proces insulitis może rozpocząć się wiele lat przed ujawnieniem się objawów cukrzycy, co określa się jako okres przedkliniczny – prediabetes. [2] Okres prediabetes jest bezobjawowy, co utrudnia poznanie zarówno mechanizmów autoagresji wobec komórek beta trzustki, jak i poznanie czynnika inicjującego autoagresję. W związku z tym nadal nie wiadomo, czy będzie możliwa profilaktyka cukrzycy typu 1.

Skutkiem działania komórek odpornościowych (m.in. limfocytów T), wywołanego uszkodzeniem komórek beta wysp trzustkowych przez czynniki inicjujące, jest naciek zapalny wysp trzustkowych (insulitis), a także apoptoza (zaprogramowana śmierć komórki) oraz nekroza (zniszczenie) komórek beta trzustki. [3] Markerem toczącej się reakcji immunologicznej jest obecność przeciwciał przeciw antygenom komórek beta: przeciwciał przeciwinsulinowych (IAA), przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA, GAD65), przeciw fosfatazie tyrozyny białkowej (IA-2A) oraz przeciw transporterowi cynku swoistemu dla komórek beta (ZnT8). Przeciwciała te są obecne u większości pacjentów w okresie prediabetes. [2]

Trzeba także wspomnieć o roli defektu mechanizmów regulacyjnych układu immunologicznego w powstawaniu autoagresji. Jednym z istotnych mechanizmów regulacji odpowiedzi układu immunologicznego są limfocyty T-regulatorowe (Treg). Ich odsetek to mniej niż 1% limfocytów krwi obwodowej. Zróżnicowana populacja limfocytów Treg bierze udział m.in. w odpowiedzi przeciwinfekcyjnej, przeciwnowotworowej i poszczepiennej, wytwarzaniu tolerancji na antygeny* pokarmowe czy niektóre bakterie, ale także hamuje limfocyty autoreaktywne. Przypuszcza się, że wystąpienie cukrzycy może mieć związek ze zmniejszeniem liczby limfocytów Treg i/lub osłabieniem ich aktywności. [4] Nieprawidłowe działanie limfocytów regulatorowych może prowadzić do załamania się tolerancji na własne antygeny i postępującego zniszczenia komórek beta wysp trzustkowych. [5,6]

 

Remisja w cukrzycy typu 1

U niemal 80% dzieci i młodzieży wkrótce po rozpoznaniu cukrzycy typu 1 i wdrożeniu insulinoterapii, obserwuje się przejściowe zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, związane z odnową komórek beta. [7] Zjawisko to określa się mianem remisji klinicznej choroby, lub „miesiącem miodowym” („honeymoon phase”). Na podstawie wyników badania DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) wykazano, że wystąpienie remisji wpływa korzystnie na długofalowe wyrównanie metaboliczne tej choroby, zmniejsza ryzyko hipoglikemii i rozwoju przewlekłych powikłań oraz poprawia jakość życia pacjentów. Jest ona wobec tego okresem niezwykle pożądanym w przebiegu cukrzycy typu 1. [8,9]

Kryteria rozpoznania remisji w cukrzycy typu 1 są niejednoznaczne. Uwzględnia się następujące parametry: wartość HbA1c, zapotrzebowanie na egzogenną insulinę (liczba jednostek/kg mc./d.), a także stężenie we krwi peptydu c*. Wszystkie definicje remisji zakładają zachowanie szczątkowej insulinosekrecji, udokumentowanej stężeniem peptydu c oraz niewielkim zapotrzebowaniem na insulinę egzogenną. [10]

Remisja kliniczna pojawia się w pierwszym roku choroby, najczęściej między trzecim a szóstym miesiącem od rozpoznania choroby. Czas jej trwania bywa zróżnicowany, przeciętnie wynosi od kilku tygodni do kilku miesięcy. [10]

Sporadycznie występująca remisja całkowita jest definiowana jako brak zapotrzebowania na insulinę egzogenną przy normalizacji glikemii i HbA1c. Przerwanie insulinoterapii w remisji całkowitej nie powoduje występowania objawów hiperglikemii i niezależnie od spożywanych pokarmów, nie obserwuje się zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Remisja całkowita występuje z częstością od 3% do 10-30%. [10-12]

Znacznie częściej występuje remisja częściowa, definiowana przez ISPAD jako zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę egzogenną poniżej 0,5 j./kg m.c./dobę i odsetka HbA1c < 7%. [45] Dotyczy ona od 30 do 80% chorych. [13,14]

Nadal nie są jednoznacznie wskazane czynniki warunkujące wystąpienie remisji cukrzycy i wpływające na czas jej trwania.

Przyjmuje się, że podstawową metodą, dzięki której można zwiększyć szanse na wystąpienia remisji, jest wczesne rozpoczęcie insulinoterapii. [15] Szybkie rozpoczęcie właściwego leczenia u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą i normalizacja glikemii redukuje szkodliwy wpływ podwyższonego stężenia glukozy na komórki (glukotoksyczność), sprzyja regeneracji komórek beta i odnowie produkcji insuliny. Wprowadzenie egzogennej insuliny skutkujące obniżeniem aktywności komórki beta prawdopodobnie wiąże się ze zmniejszeniem ekspresji autoantygenów na jej powierzchni. Insulinoterapia przyczynia się do zahamowania procesu autoimmunologicznego zapalenia wysp trzustkowych, „odpoczynku” komórki beta i pojawienia się remisji choroby. [16]

Ponadto zwraca się uwagę, że kwasica ketonowa towarzysząca ujawnieniu się cukrzycy jest czynnikiem negatywnie wpływającym na przebieg remisji, ponieważ wiąże się z większym zniszczeniem komórek beta, a zatem niższym „wyjściowym” stężeniem peptydu c. [10,14,17]

HbA1c również jest rozważana jako czynnik prognostyczny wystąpienia i przebiegu remisji. Według niektórych badaczy, im wyższy odsetek hemoglobiny glikowanej w momencie rozpoznania, tym mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia remisji i krótszy czas jej trwania. [74] Inne doniesienia nie potwierdzają tego związku. [17]

Obserwacje kliniczne wskazują, że remisja częściej występuje u osób starszych - po okresie dojrzewania i w grupie młodych dorosłych. [10,13,14,17] Dzieje się tak nie tylko dlatego, że u młodszych pacjentów stężenie peptydu c jest niższe, ale także obserwuje się szybszą redukcję jego wartości w pierwszym roku trwania cukrzycy. [17]

Sprzeczne doniesienia dotyczą zależności przebiegu remisji od BMI w momencie rozpoznania. Wydaje się, że bardziej istotna dla wystąpienia remisji będzie redukcja masy ciała przed diagnozą. Większa utrata masy ciała wskazuje na bardziej nasilone, dłużej trwające zaburzenia metaboliczne, a więc także większe zniszczenie komórek beta. [14,18]

Obecność przeciwciał przeciwwyspowych jest uznanym markerem autoagresji w cukrzycy typu 1, a ich miano wskazuje na intensywność tego procesu. Doniesienia o związku przeciwciał przeciwwyspowych z częstością wystąpienia remisji są sprzeczne. [14-19]

Rolę czynników genetycznych (przede wszystkim genu związane z układem odpornościowym) jako predyktorów zachowania resztkowej insulinosekrecji potwierdzili badacze japońscy, fińscy i polscy. [20-22]

W utrzymaniu właściwej glikemii wpływ ma nie tylko ilość wydzielonej insuliny, ale także reakcja tkanej na jej działanie, czyli tzw. insulinowrażliwość. Systematyczny wysiłek fizyczny, jest czynnikiem, który znacząco zwiększa poprawia podatność tkanek na insulinę. Przekłada się to na zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę oraz poprawia regenerację komórek beta trzustki i zwiększa ich masę. U pacjentów regularnie uprawiających sport opisywane są nawet kilkuletnie okresy remisji cukrzycy. [23]

 

Interwencje terapeutyczne zmierzające do przedłużenia okresu remisji

Niestety, nie istnieje obecnie skuteczna metoda opóźnienia lub zapobiegania rozwojowi cukrzycy typu 1 zarówno u osób predysponowanych i w fazie prediabetes, jak i w populacji ogólnej. Podjęte próby prewencji pierwotnej i w okresie przedcukrzycowym, np. ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial), DPT-1 (Diabetes Prevention Trial) nie przyniosły oczekiwanych rezultatów. Wyniki badań TRIGR (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk) i TEDDY (The Enviromental Determinants of Diabetes in the Young) na temat wpływu szeregu czynników, m.in.  dietetycznych i infekcyjnych na rozwój cukrzycy typu 1 nie dały jednoznacznej odpowiedzi co do sposobu prewencji tej choroby. [24-28]

W celu wywołania remisji i wydłużenia czasu jej trwania badacze modyfikują działanie układu immunologicznego poprzez zahamowanie procesu autoagresji z zastosowaniem leków immunosupresyjnych i immunomodulacyjnych. Cyklosporyna A indukowała remisję cukrzycy w czasie jej stosowania, podobnie azatriopryna stymulowała rozwój remisji i hamowała tworzenie przeciwciał przeciwwyspowych. Kortykosterydy natomiast, pomimo działania immunosupresyjnego, powodowały wzrost insulinooporności i pogarszały kontrolę glikemii, nie przyczyniając się do regeneracji komórek beta.  [29-30]

W próbach zahamowania progresji cukrzycy typu 1 wykorzystywano przeciwciała monoklonalne (m.in. antyCD3 – teplizumab, otelixizumab) oraz białko fuzyjne abatacept, które poprzez wpływ na aktywację limfocytów T miały przyczynić się do zwiększenia tolerancji immunologicznej. Usiłowano także zablokować działanie cytokin nasilających insulitis, m.in. czynnik martwicy guza alfa (TNF-alfa) – etanercept czy interleukiny 2 – daklizumab (przeciwciało przeciw-CD25, podjednostka alfa receptora interleukiny 2), a także za pomocą leku rituksimab uzyskać zmniejszenie puli limfocytów B, produkujących przeciwciała przeciwwyspowe oraz prezentujących antygeny limfocytom T.

Wykorzystanie szczepionek antygenowych np. GAD-alum (Diamyd) zawierającej fragment autoantygenu komórek beta - dekarboksylazę kwasu glutaminowego (GAD), a także preparatu DiaPep277 (fragment białka szoku termicznego) miało poprzez działanie immunomodulujące wobec limfocytów T doprowadzić do indukcji tolerancji immunologicznej i zahamowania procesu niszczenia wysp trzustkowych. [31-35]

Podejmowane do tej pory próby leczenia immunosupresyjnego i immunomodulacyjnego cukrzycy typu 1, zarówno w monoterapii, jak i zastosowanie kilku leków równocześnie nie powiodły się, przede wszystkim z powodu dużego ryzyka działań niepożądanych i braku trwałego efektu leczniczego. [36,37]

Aktualnie jedyną możliwością trwałego uniezależnienia się od insuliny jest przeszczep trzustki. U osób, u których przeszczepiono wyspy trzustkowe wg protokołu z Edmonton, po pięciu latach od zabiegu, insulinoniezależność utrzymuje się jedynie u około 10 % pacjentów, mimo stosowania immunosupresji. [38] Również nie wszyscy pacjenci poddani przeszczepieniu autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) osiągają insulinoniezależność, a remisja nie była trwała (ok. 50% pacjentów w ciągu 3 lat wymaga insulinoterapii). [36,37]

Wstępne wyniki pozwalają natomiast z nadzieją patrzeć na kierunek badań podjęty przez ośrodek gdański, w których własne limfocyty T regulatorowe pacjenta, namnożone in vitro, wykorzystane są w celu zatrzymania lub spowolnienia procesu autoagresji toczącego się w wyspach trzustki. [39]

 

Zasady insulinoterapii w cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży. Zasady insulinoterapii w czasie remisji.

Metodą z wyboru u dzieci i młodzieży, zgodnie z konsensusem ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, jest intensywna funkcjonalna insulinoterapia, prowadzona przy zastosowaniu ciągłego podskórnego wlewu insuliny za pomocą osobistej pompy insulinowej lub wielokrotnych podskórnych wstrzyknięć insuliny. Założeniem insulinoterapii funkcjonalnej jest możliwie najdokładniejsze odwzorowanie fizjologii wydzielania insuliny przez komórki beta wysp trzustkowych: wydzielania podstawowego (baza) oraz insuliny doposiłkowej (bolusy). [40,41]

W czasie remisji, jak już wspomniano, możliwe jest znaczne zredukowanie dawki insuliny przy zachowaniu normoglikemii, a nawet całkowite zaprzestanie insulinoterapii. Uważa się jednak, że odstawienie insuliny może doprowadzić do szybkiego wyczerpania się możliwości insulinosekrecyjnych komórek beta i nie powinno być zalecane. [11]

 

Krótki opis dwóch przypadków.

Ala w wieku 15 lat trafiła do Oddziału Pediatrycznego z infekcją układu oddechowego. W wykonywanych tam badaniach stwierdzono nieprawidłowe poziomy glukozy na czczo, potwierdzone przez wyższy odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c 6,6%). Z tego powodu trafiła do Kliniki.

Rozpoznaliśmy u niej nieprawidłową tolerancję glukozy, chorobę Hashimoto i celiakię. Stężenie peptydu c na czczo było w granicach normy. Nie wymagała leczenia farmakologicznego, ale wdrożono dietę bezglutenową. Ala zakwalifikowała się do infuzji limfocytów T regulatorowych w Gdańsku. Po ponad roku dziewczynka wymagała wdrożenia insulinoterapii, ale dobowa dawka insuliny nie przekraczała 0,3j./kg. Funkcja tarczycy nadal była prawidłowa (mimo wysokiego miana przeciwciał ATPO), natomiast miano przeciwciał przeciw endomysium i przeciwtransglutaminazie tkankowej było niskie – pomimo zaniechania przez dziewczynkę diety bezglutenowej. Po trzech latach obserwacji dawka dobowa insuliny nie spełniała kryteriów remisji. Wyrównanie metaboliczne nie jest doskonałe (HbA1c 7,3%).

Kaja zachorowała na cukrzycę jako 13 letnia dziewczynka. Przy rozpoznaniu zaprezentowała typowe objawy cukrzycy (zwiększone pragnienie, wielomocz, utratę masy ciała). W wynikach badań dodatkowych stwierdzono HbA1c 13% oraz niskie stężenie peptydu c. Nie występowała kwasica ketonowa. U dziewczynki wdrożono intensywną funkcjonalną insulinoterapię, uzyskując szybką normalizację glikemii. Remisja częściowa wystąpiła po około miesiącu, utrzymuje już około trzech lat (dobowe zapotrzebowanie na insulinę ok. 0,2j./kg), wyrównanie metaboliczne jest doskonałe HbA1c 5,5%. Kaja systematycznie ćwiczy, w diecie stara się unikać produktów o wysokim indeksie glikemicznym.

 

Podsumowanie:

Udowodniono ponad wszelką wątpliwość, że regeneracja komórek beta jest możliwa. Niestety, proponowane do tej pory leczenie immunologiczne (p/ciała monoklonalne, szczepionka GAD, Tregi, leczenie immunosupresyjne, HSCT i in.) nakierowane na kontrolę autoagresji, zahamowanie procesu destrukcji i promowanie odnowy komórek beta nie przyniosło jednoznacznie pozytywnych rezultatów. Zdolność regeneracyjną komórek beta można natomiast wspomóc dobrym wyrównaniem metabolicznym od początku choroby, którego osiągnięcie ułatwia m.in. systematyczny wysiłek fizyczny.

 

* Antygen jest substancją, która jest zdolna do wywoływania odpowiedzi immunologicznej przeciw sobie (immunogenność) oraz do wiązania się ze swoistymi przeciwciałami (antygenowość).

* Peptyd c to część białka proinsuliny łącząca łańcuchy A i B insuliny. Peptyd C jest wycinany podczas uwalniania insuliny z trzustki i razem z nią dostaje się do krwi. Jego stężenie wykorzystuje się jako marker wydzielenia insuliny przez organizm.

 

 

Dr n.med. Agnieszka Zubkiewicz-Kucharska, specjalista pediatra i diabetolog. Pracuje w Katedrze i Klinice Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. W swojej pracy zawodowej zajmuje się przede wszystkim cukrzycą typu 1, ze szczególnym uwzględnieniem zastosowania nowych technologii w leczeniu i monitorowaniu cukrzycy. 

 

Piśmiennictwo:

1. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358:221-229.

2. Vehik K, Lynch KF, Schatz DA, Akolkar B, Hagopian W, Rewers M, She JX, Simell O, Toppari J, Ziegler AG, Lernmark Å, Bonifacio E, Krischer JP; TEDDY Study Group. Reversion of β-Cell Autoimmunity Changes Risk of Type 1 Diabetes: TEDDY Study. Diabetes Care. 2016 Jun 16. pii: dc160181.

3. Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Helqvist S, Andersen HU, Pociot F, Reimers JI, Cuartero BG, Karlsen AE, Bjerre U, Lorenzen T. On the pathogenesis of IDDM. Diabetologia 1994;37 Suppl 2:S82-89.

4. Gregori S, Giarratana N,m Smiroldo S, Adorini L. Dynamics of pathogenesic and suppressor T cells in autoimmune diabetes development. J Immunol 2003;171:4040-4047.

5. Piccirillo CA, Thornton AM. Cornerstone of peripheral tolerance: naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells. Trends Immunol 2004;25:374-380.     

6. Li CR, Baaten BJ, Bradley LM. Harnessing memory adaptive regulatory T cells to control autoimmunity in type 1 diabetes. J Mol Cell Biol 2012;4:38-47.

7. Lombardo F, Valenzise M, Wasniewska M, Messina MF, Ruggeri C, Arrigo T, De Luca F. Two-year prospective evaluation of the factors affecting honeymoon frequency and duration in children with insulin dependent diabetes mellitus: the key-role of age at diagnosis. Diabetes Nutr Metab 2002;15:246-251.

8. Wegner O, Wyka K, Fendler W, Zmysłowska A, Młynarski W.  Ocena zachowanej przetrwałej insulinosekrecji u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab 2010;16:67-71.

9. Niedzwiecki P, Pilacinski S, Uruska A, Adamska A, Naskret D, Zozulinska-Ziolkiewicz D. Influence of remission and its duration on development of early microvascular complications in young adults with type 1 diabetes. J Diabetes Complications. 2015;29:1105-11.

10. Chloot NC, Hanifi-Moghaddam P, Aabenhus-Andersent N, Alizadeh BZ, Saha MT, Knip M. Association of immune mediators at diagnosis of type 1 diabetes with later clinical remission. Diabet Med 2007;24:512–520.         

11. Couper JJ, Haller MJ, Ziegler AG, Knip M, Ludvigsson J, Craig ME; International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Phases of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2014 Sep;15 Suppl 20:18-25.

12. Greenbaum CJ, Anderson AM, Dolan LM, Mayer-Davis EJ, Dabelea D, Imperatore G, Marcovina S, Pihoker C; SEARCH Study Group. Preservation of beta-cell function in autoantibody-positive youth with diabetes. Diabetes Care 2009;32:1839-1844.

13. Lombardo F, Valenzise M, Wasniewska M, Messina MF, Ruggeri C, Arrigo T, De Luca F. Two-year prospective evaluation of the factors affecting honeymoon frequency and duration in children with insulin dependent diabetes mellitus: the key-role of age at diagnosis. Diabetes Nutr Metab 2002;15:246-251.

14. Schölin A, Nyström L, Arnqvist H, Bolinder J, Björk E, Berne C, Karlsson FA; Diabetes Incidence Study Group in Sweden (DISS). Proinsulin/C-peptide ratio, glucagon and remission in new-onset type 1 diabetes mellitus in young adults. Diabet Med 2011;28:156-161.

15. Chmelova H, Cohrs CM, Chouinard JA, Petzold C, Kuhn M, Chen C, Roeder I, Kretschmer K, Speier S. Distinct roles of β-cell mass and function during type 1 diabetes onset and remission. Diabetes. 2015;64:2148-60.

16. Aly H, Gottlieb P: The honeymoon phase: intersection of metabolism and immunology. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:286-292.

17. Bowden SA, Duck MM, Hoffman RP. Young children (<5 yr) and adolescents (>12 yr) with type 1 diabetes mellitus have low rate of partial remission: diabetic ketoacidosis is an important risk factor. Pediatr Diabetes 2008;9:197-201.

18. Pecheur A, Barrea T, Vandooren V, Beauloye V, Robert A, Lysy PA. Characteristics and determinants of partial remission in children with type 1 diabetes using the insulin-dose-adjusted A1C definition. J Diabetes Res. 2014;2014:851378.

19. Daneman D, Sochett E, Pak CY, Yoon JW. Relationship of islet cell and islet cell surface antibodies to the presentation and early course of IDDM in childhood. Diabetes Res Clin Pract 1988;4:127-132.

20. Nakanishi K, Inoko H. Combination of HLA-A24, -DQA1*03, and -DR9 contributes to acute-onset and early complete beta-cell destruction in type 1 diabetes: longitudinal study of residual beta-cell function. Diabetes 2006;55:1862-1868.

21. Veijola R, Knip M, Reijonen H, Vähäsalo P, Puukka R, Iionen J. Effect of genetic risk load defined by HLA-DQB1 polymorphism on clinical characteristics of IDDM in children. Eur J Clin Invest 1995;25:106-112.

22. Krokowski M, Bodalski J, Andrzejewski W, Ławnik M, Teodorczyk A, Heinrich A, Caillat-Zucman S. Association of HLA-A gene with residual insulin secretion at the onset of type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 1999:42 (suppl. 1), A74.

23. Paula FM, Leite NC, Vanzela EC, Kurauti MA, Freitas-Dias R, Carneiro EM, Boschero AC, Zoppi CC. Exercise increases pancreatic β-cell viability in a model of type 1 diabetes through IL-6 signaling. FASEB J. 2015;29:1805-16.

24. Gale EA, Bingley PJ, Emmett CL, Collier T; European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. Lancet 2004;363:925-931.

25. Skyler JS, Krischer JP, Wolfsdorf J, Cowie C, Palmer JP, Greenbaum C, Cuthbertson D, Rafkin-Mervis LE, Chase HP, Leschek E. Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes: The Diabetes Prevention Trial – Type 1. Diabetes Care 2005;28:1068-1076.

26. Knip M, Virtanen SM, Seppä K, Ilonen J, Savilahti E, Vaarala O, Reunanen A, Teramo K, Hämäläinen AM, Paronen J, Dosch HM, Hakulinen T, Akerblom HK; Finnish TRIGR Study Group. Dietary intervention in infancy and later signs of beta-cell autoimmunity. N Engl J Med 2010;363:1900-1908.

27. Kim J, Chae YK. Diet in infancy and later signs of beta-cell autoimmunity. N Engl J Med 2011;364:879-880.

28. TEDDY Study Group. The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) Study. Ann N Y Acad Sci 2008;1150:1-13.

29. Burcelin RG, Eddouks M, Beylot M, Normand S, Boitard C, Feutren G, Landais P, Riou JP, Girard JR, Bach JF, Assan RI. Hypersensitivity to insulin during remissions in cyclosporin-treated IDDM patients. Diabetes Care 1993;16:881-888.

30. Masharani UB, Becker J. Teplizumab therapy for type 1 diabetes. Expert Opin Biol Ther 2010;10:459-465.

31. Gottlieb PA, Quinlan S, Krause-Steinrauf H, Greenbaum CJ, Wilson DM, Rodriguez H, Schatz DA, Moran AM, Lachin JM, Skyler JS; Type 1 Diabetes TrialNet MMF/DZB Study Group. Failure to preserve beta-cell function with mycophenolate mofetil and daclizumab combined therapy in patients with new-onset type 1 diabetes. Diabetes Care 2010;33:826-832.

32. Schloot NC, Meierhoff G, Lengyel C, Vándorfi G, Takács J, Pánczél P, Barkai L, Madácsy L, Oroszlán T, Kovács P, Sütö G, Battelino T, Hosszufalusi N, Jermendy G. Effect of heat shock protein peptide DiaPep277 on beta-cell function in paediatric and adult patients with recent-onset diabetes mellitus type 1: two prospective, randomized, double-blind phase II trials. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:276-285.

33. Herold KC, Gitelman SE, Masharani U, Hagopian W, Bisikirska B, Donaldson D, Rother K, Diamond B, Harlan DM, Bluestone JA. A single course of anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3γ1(Ala-Ala) results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years after onset of type 1 diabetes. Diabetes 2005;54:1763-1769.

34. Ludvigsson J, Faresjo M, Hjorth M, Axelsson S, Cheramy M, Pihl M, Vaarala O, Forsander G, Ivarsson S, Johansson C, Lindh A, Nilsson NO, Aman J, Ortqvist E, Zerhouni P, Casas R. GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1909-1920.

35. Coppieters KT, Harrison LC, von Herrath MG. Trials in type 1 diabetes: Antigen-specific therapies

Clinical Immunology (2013) 149, 345 –355.

36. Chatenoud L, Warncke K, Ziegler AG. Clinical immunologic interventions for the treatment of type 1 diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2.pii: a007716.

37. Garyua JW, Meffrea E, Cotsapasc C, Herold KC. Progress and challenges for treating Type 1 diabetes. J Autoimmun. 2016;71:–9.

38. Jahansouz C, Kumer SC, Ellenbogen M, Brayman KL.  Evolution of β-Cell replacement therapy in diabetes mellitus: pancreas transplantation. Diabetes Technol Ther 2011;13:395-418.

39. Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Derkowska I, Juścińska J, Owczuk R, Szadkowska A, Witkowski P, Młynarski W, Jarosz-Chobot P, Bossowski A, Siebert J, Trzonkowski P. Therapy of type 1 diabetes with CD4(+)CD25(high)CD127-regulatory T cells prolongs survival of pancreatic islets - results of one year follow-up. Clin Immunol. 2014;153:23-30.

40. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2016. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Kliniczna 2016;5:suppl. A

41. Danne T, Bangstad HJ, Deeb L, Jarosz-Chobot P, Mungaie L, Saboo B, Urakami T, Battelino T, Hanas R; International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Insulin treatment in children and adolescents with diabetes Pediatr Diabetes. 2014 Sep;15 Suppl 20:115-134. 

ADC/www/ORUDZSZC/2016

Nasza strona internetowa używa plików cookies (tzw. ciasteczka) w celach statystycznych, reklamowych oraz funkcjonalnych. Dzięki nim możemy indywidualnie dostosować stronę do twoich potrzeb. Każdy może zaakceptować pliki cookies albo ma możliwość wyłączenia ich w przeglądarce, dzięki czemu nie będą zbierane żadne informacje.